脂质与动脉粥样硬化研究

自从1908年俄罗斯人伊格纳托斯基报道给兔子喂食胆固醇会导致动脉明显硬化以来,胆固醇在心血管疾病中的作用已经取得了长足的进展。. Since then, 13位诺贝尔医学奖和生理学奖的获得者都是在胆固醇研究领域做出的贡献. 现在我们知道,人体内的胆固醇是由肝脏制造的,或者来自饮食. 胆固醇在血液中以三种微粒携带:极低密度脂蛋白(VLDL), 低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL). 这些脂蛋白将胆固醇(和其他脂质如甘油三酯)从肝脏和肠道来回运送到外周细胞. 当低密度脂蛋白中的胆固醇(也称为“坏胆固醇”)含量升高时, 心血管疾病急剧增加. 当VLDL中的胆固醇(和甘油三酯)升高时,也发现了类似的模式. Conversely, 高水平的高密度脂蛋白可以预防心血管疾病,而低水平的高密度脂蛋白则会促进动脉粥样硬化和心血管疾病.

冠状动脉一级预防试验

In the 1970s and early 1980s, 众所周知,高胆固醇与冠心病有关, 但目前尚不清楚降低低密度脂蛋白胆固醇是否会降低冠心病的发病率. 为了解决这个问题,脂质研究诊所项目设计了一项临床试验. About 250,研究人员对1000名健康男性进行了高胆固醇筛查,最终确定了近4名高胆固醇男性,000 men. 每个人都必须同意喝4到6包掺有水的“黄沙”,最多喝7年. However, 参与者只有50%的机会喝了能显著降低低密度脂蛋白胆固醇的活性制剂, 而另一半则喝了对降低低密度脂蛋白胆固醇没有效果的安慰剂. In addition, 因为这是一项安慰剂对照双盲研究, 推荐十大正规网赌平台和医生都不知道他服用的是有效的还是安慰剂, 每个人都必须同意在七年内不做胆固醇检测. In 1984, Time 杂志报道了这项研究的结果:封面上是一个卡通人物,眼睛是两个鸡蛋,嘴巴是两条皱巴巴的培根,标题是, “And now the bad news.” Thus, 研究首次表明,降低低密度脂蛋白胆固醇可以减少心脏病发作和心脏病死亡!

脂质研究诊所的其他开创性观察 

Hyperapobetalipoproteinemia (HyperapoB)

In 1981, Dr. Kwiterovich与Dr. 加拿大蒙特利尔皇家维多利亚医院的艾伦·斯奈德曼(Allan Sniderman)将这种疾病称为高载脂蛋白血症. 许多冠心病患者LDL中主要蛋白含量升高, called apoB, 但低密度脂蛋白胆固醇水平要么正常,要么处于边缘. 这种表型被发现是由于小的数量增加, 高密度的低密度脂蛋白颗粒,仅仅通过测量低密度脂蛋白胆固醇就被低估了. 在接下来的25年里通过一系列的论文, 研究发现,这种疾病在儿童中也有表现, 常见于冠状动脉疾病,常与高甘油三酯有关, low HDL cholesterol, insulin resistance, diabetes, hypertension and obesity. 其代谢和生化基础已被了解,但分子缺陷仍是难以捉摸的.

约翰霍普金斯脐带血研究

脐带血研究研究了出生时高密度脂蛋白的升高水平. 这一领域的研究偶然地开始了. Kwiterovich正在研究小日期婴儿的高载脂蛋白, 哪些人在中年时患冠心病的风险更高. 在对约翰霍普金斯医院出生的163名婴儿进行这项研究时, 他观察到,五分之一的婴儿高密度脂蛋白水平非常高, 而五分之一的人没有大量的高密度脂蛋白, 其他婴儿也有微量或少量. Of interest, 高密度脂蛋白水平高的人的载脂蛋白b和甘油三酯水平较低, 而那些高密度脂蛋白水平不高的人,载脂蛋白ob和甘油三酯水平更高.

Triad Heart Study

三合一心脏研究(从父亲开始), 孕妇和婴儿出生时)的目的是检查遗传因素,可能解释高水平与低水平的高密度脂蛋白表型, 在约翰霍普金斯脐带血研究中首次描述. 尽管之前和正在进行的高密度脂蛋白研究, 关于家族遗传因素可能影响HDL水平的研究很少, 尤其是从生命早期开始, even at birth. 我们在初步分析中发现,婴儿出生时高密度脂蛋白的水平可以预测两个月大时的水平, 这表明出生时HDL水平的升高具有生理意义,而不仅仅是出生时才表现出来的现象. 我们还发现孕妇体内高密度脂蛋白的水平可以预测婴儿出生时和两个月大时的高密度脂蛋白水平. 对父母及其婴儿的遗传分析表明,这种升高的高密度脂蛋白颗粒的特征是可遗传的.

我们发现大的高密度脂蛋白和低密度脂蛋白颗粒数之间存在显著的反比关系, both at birth, 在婴儿和母亲身上. Thus, 我们相信我们已经发现了一种共同的遗传特征,在出生和生命早期表现为高高密度脂蛋白, 低载脂蛋白和甘油三酯或没有或很少高HDL, higher apoB and triglycerides.

来自父母和孩子的冷冻血浆和DNA将回答关于大HDL表型升高的根本原因的更明确的问题. 这项研究的基础已经建立,我们急于进行下一系列的实验. 我们现在希望利用分子生物学和蛋白质化学的现代技术来发现高HDL表型的根本原因. 例如,我们将确定是否特殊的候选基因可能对表型负责. As well, 血液中的某些蛋白质和酶, such as LCAT, CETP and apoC-I, 会影响这一特征的表达吗. Finally, 有新的候选基因与冠状动脉疾病密切相关,其功能尚不清楚. 跨越学科可能会带来迷人的新见解,甚至在出生时就出现了. 

这些更复杂但更关键的实验将是劳动力密集和昂贵的,但却是最关键和最有前途的. For example, 这些实验的结果有望为开发新的药物指明道路,以提高血液中高密度脂蛋白的水平,降低载脂蛋白和甘油三酯, 从而显著减少心血管疾病. 这种作用将显著扩展目前已知的他汀类药物在降低低密度脂蛋白和心血管疾病方面的作用.

儿童饮食干预研究(DISC)

儿科医生和其他卫生保健专业人员对低胆固醇和低饱和脂肪饮食的安全性和有效性表示担忧. Starting in 1987, DISC在三年多的时间里研究了这种低脂肪饮食是否安全,并在低密度脂蛋白胆固醇中度升高的快速生长青少年中降低了低密度脂蛋白. Dr. Kwiterovich是约翰霍普金斯网站的首席研究员,也是首席研究员指导委员会的主席. 研究发现,这种饮食有助于正常的生长发育,并对接受治疗的300名儿童有效, 与对照组相比,他们只是被医生跟踪.

Phytosterolemia

Dr. Kwiterovich跟踪了一个阿米什家庭超过25年,通过一个10岁的男孩,他突然死于心脏病发作,并被发现患有老年人的动脉粥样硬化. Of the 12 surviving siblings, 5人的低密度脂蛋白胆固醇升高,但没有达到预期的程度,这是基于他们膝盖和其他地方的大量高尔夫球胆固醇沉积(黄瘤). 他发现他们患有植物固醇血症. 在二十多年的时间里,他对这个家族的这种疾病进行了临床生化和代谢研究. Bill Connor. 2001年,与博士合作. 来自德克萨斯西南大学的海伦·霍布斯的一份报告发表在 Science 阐明这种疾病的分子缺陷,并导致在脂质代谢中发现两种新的转运蛋白, ABCG5 and ABCG8, 这两者通常协同工作,将多余的胆固醇和植物固醇从肠细胞泵回肠腔,并将肝脏的固醇泵入胆汁.

Glycosphingolipids

Subroto Chatterjee, Ph.D.他发表了大量关于糖脂(称为鞘糖脂)的潜在作用的文章. 他拥有与这些和其他研究成果相关的十多项专利. 他的一些更重要的观察结果包括: 

  • 球囊血管成形术后再狭窄的预防
  • 新型草药化合物降低胆固醇
  • Prevention of plaque ruptures
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